编者按：近年来，靶向治疗与免疫治疗在晚期肾癌治疗领域取得了重要进展；然而，无论是靶向药物还是免疫治疗，都可能出现耐药问题，导致疾病再次进展。因此，开发新型治疗策略以及探索有效的生物标志物，是当前研究的重要方向之一。在近期举行的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2025）上，多项研究针对晚期肾癌（包括ccRCC和nccRCC）治疗相关生物标志物进行了分析，为个体化治疗提供了有效借鉴。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理，以飨读者。
亮点抢先看：
晚期ccRCC
1.基于RNA测序分组，TKI联合免疫的一线治疗可提高mccRCC的ORR
2.较高的KIM-1水平，与晚期mccRCC的临床结局较差相关
3.PD-1：双免联合一线治疗mccRCC的疗效相关生物标志物
4.LAG3：mccRCC免疫治疗的早期疗效标志物
5.可溶性MAdCAM-1：可预测mccRCC患者预后
晚期nccRCC
3.CPS评分＞1，双免联合一线治疗晚期nccRCC的预后更优
2.MET变异并不常见：乳头状肾细胞癌的基因组分析
01
基于RNA测序分组，TKI联合免疫的一线治疗可提高mccRCC的ORR（2591O）
研究背景
转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）的一线治疗方案包括PD-1抑制剂联合抗CTLA-4抗体或抗血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。血管生成性肿瘤患者接受免疫联合TKI治疗可能改善临床预后。
研究方法
OPTIC RCC是一项前瞻性II期多中心研究，该研究使用基于IMmotion 151 RNAseq的簇定义和Tempus xR全转录组分析开发的机器学习模型，将患者分配到纳武利尤单抗/卡博替尼组（血管生成性肿瘤组）或伊匹木单抗/纳武利尤单抗组（炎症性肿瘤组）。纳入标准包括：既往未接受过全身治疗的mccRCC，且根据RECIST 1.1标准至少存在一个可测量病灶。本次研究主要分析了血管生成性肿瘤组的患者。主要终点是按照RECIST 1.1标准计算的总缓解率（ORR），H0为55%，Ha为75%。
研究结果
共筛选了76例患者，其中35例为血管生成性肿瘤组，26例接受纳武利尤单抗/卡博替尼治疗的患者入组完成。在接受治疗的26例患者中，19例患者根据转移性肿瘤进行分组，7例患者根据原发性肿瘤进行分组。
患者特征包括：中位年龄68岁，男性52%；IMDC分别为：低危36%，中危56%，高危8%。常见的转移部位为肺（80%）、胰腺（24%）、骨（16%）和肝（12%）。
迄今为止接受过至少一次基线后扫描的21名患者中，100%的患者肿瘤负荷均有所减轻。RECIST最佳缓解情况为部分缓解71%、疾病稳定29%、疾病进展0%。疾病稳定患者的肿瘤负荷减轻率分别为-5%、-7%、-16%、-26%、-29%和-29%。
迄今为止，有3名患者病情进展，中位随访时间为9.8个月。9名患者（35%）出现严重不良事件（任何级别），包括4例血栓栓塞事件。
研究结论
使用RNAseq数据将血管生成性肿瘤患者分配到纳武利尤单抗/卡博替尼治疗组，与未经选择的历史对照相比，ORR有所提高。
02
较高的KIM-1水平，与晚期肾细胞癌的临床结局较差相关（2594MO）
研究背景
KIM-1水平与接受免疫治疗和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKI）治疗的晚期肾细胞癌患者的临床结局相关。本研究评估了COSMIC-313临床试验中KIM-1水平与临床结局之间的关系，这项临床试验评估了卡博替尼、纳武利尤单抗和伊匹木单抗一线治疗晚期肾细胞癌患者的疗效。
研究方法
患者随机分配至三联方案组或双免联合组。采用酶联电化学发光法测定患者基线和首次给药后4周的血浆KIM-1水平，并评估KIM-1水平与临床结局之间的关联。采用最低P值法确定KIM-1纵向变化的临界值。
研究结果
分析了635/855（74%）例患者的基线和第4周KIM-1水平。两组患者的中位基线KIM-1水平相似。较高的基线KIM-1水平与较高的基线IMDC风险、未接受过肾切除术以及肿瘤负荷增加相关。在调整后的多变量分析中，较高的基线KIM-1水平与较短的OS相关，但与PFS无相关性（两组均如此）。
接受三联治疗的患者从基线到第4周的KIM-1水平下降幅度大于双免治疗组（90%vs 64%）。KIM-1水平的早期下降与双免治疗组的ORR、PFS和OS改善相关，但与三联治疗组无关。双免治疗组，免疫联合VEGFR TKI治疗组的KIM-1动力学不同。
研究结论
在COSMIC-313研究中，基线KIM-1水平高预示着较差的临床结局。KIM-1水平从基线到第4周的早期降低与双免方案的结局改善相关，但与三联方案的结局改善无关，这与Checkmate-214的结果一致。这些数据表明，KIM-1可作为晚期肾细胞癌预后的预测指标，并可作为免疫治疗疗效的早期生物标志物。
03
PD-1：双免联合一线治疗mccRCC的疗效相关生物标志物（2613MO）
研究背景
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已经在国外获批用于一线治疗转移性肾细胞癌。然而，只有一小部分患者拥有长期获益，这凸显了对疗效生物标志物的需求。既往研究已证明，在接受纳武利尤单抗单药治疗的mccRCC患者中，高水平表达PD-1而非TIM-3或LAG-3的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3-TILs）与预后改善相关。本研究旨在评估在COSMIC-313临床试验中接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗的患者中该生物标志物的表达情况。
研究方法
采用多重免疫荧光分析198例接受双免治疗的患者的治疗前肿瘤样本。使用Phenolmager HT成像系统结合inForm和HALO算法进行光谱成像，以确定CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3-TIL的密度。分别使用单因素Cox和Logistic回归模型分析其与无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）的相关性。使用Contal和O’Quigley方法结合PFS获得最佳截断值。
研究结果
以连续变量测量的CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3-TIL密度的自然对数与ORR（OR：1.37，95%CI：1.11-1.69，P=0.004）和PFS（HR：0.81，95%CI：0.71-0.92，P=0.001）呈正相关。在优化的截止值下，与CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3-TIL密度较低的患者（n=145，83%）相比，CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3-TIL密度较高的患者（n=53，27%）具有更高的ORR（60.4%vs.37.9%，OR：2.49，95%CI：1.31-4.75，P=0.005）和更长的中位PFS（未达到vs.9.3个月，HR：0.42，95%CI：0.25-0.71，P=0.001）。
研究结论
与纳武利尤单抗单药治疗的观察结果一致，CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3-TILs水平与mccRCC患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后的疗效改善呈正相关，提示其可能成为一种临床上有用的生物标志物，用于评估肾细胞癌患者对抗PD-1疗法的疗效。目前正在探索该生物标志物与肿瘤细胞PD-L1状态的结合作用。
04
LAG3：mRCC免疫治疗的早期疗效标志物（2593MO）
研究背景
LAG3是一种免疫检查点受体，作为疗效生物标志物和治疗靶点已引起广泛关注。然而，其与肾细胞癌患者预后的关系尚不明确。本研究评估了LAG3基因表达及其与预后的关系。
研究方法
使用Lens分析Tempus多模态数据库中425例透明细胞肾细胞癌患者的DNA-NGS数据和RNA-NGS数据。符合条件的患者接受了一线免疫治疗，并在1年内采集活检样本。根据LAG3 RNA表达将样本分层为四分位数和中位数（高/低）。免疫细胞比例通过RNA（quanTIseq）估算。真实世界客观缓解率（rwORR）在免疫治疗后90天内进行评估。真实世界总生存期（rwOS）定义为一线输注开始至死亡、失访或一线输注后5年的时间，并使用Cox比例风险模型和P值（Wald检验）进行分析。
研究结果
中位年龄为63岁，大多数患者为男性（73%）、白种人（79%），标本采集时已发现转移（94%）。LAG3水平最高的患者（P<0.004）多会接受肾切除术（54%）。
在LAG3水平最高的患者中，BAP1（P<0.001）和NF2（P=0.002）水平升高，而VHL、PBMR1和SETD2水平则未升高。LAG3与CTLA4、PDL1、TIM3和TIGIT RNA表达升高（P值均<0.001）以及M1/M2巨噬细胞、NK细胞、B细胞、CD8 T细胞和Treg细胞百分比升高（P值均<0.001）相关。
接受任何一线方案治疗的患者中，rwORR不因LAG3而有所不同（P=0.20）。在一线治疗的亚组分析（LAG3高/低组）中，与LAG3较高组相比，LAG3较低组与rwORR降低和疾病稳定比例增加相关（P=0.02）。各LAG3组rwOS相似。
研究结论
LAG3与免疫检查点基因表达和肿瘤免疫细胞比例呈正相关，提示针对肾细胞癌患者可能需要制定独特的治疗组合策略。较低的LAG3与初始缓解率降低相关，提示其可能可作为早期免疫治疗疗效的标志物。
05
可溶性MAdCAM-1：可预测转移性肾细胞癌患者预后（2599MO）
研究背景
接受免疫检查点抑制剂或血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的mRCC患者可能因肠道菌群失调影响MAdCAM-1/α4β7轴而产生耐药性。这项研究在三项独立临床试验中评估了血浆可溶性MAdCAM-1(sMAdCAM-1)（一种菌群失调的替代指标）作为mRCC预后生物标志物的作用。
研究方法
采用人源Luminex Discovery检测试剂盒，对1051名患者血浆中的sMAdCAM-1进行检测，其中3期JAVELIN Renal 101试验（一线阿维鲁单抗+阿昔替尼vs.舒尼替尼）作为训练队列，2期SURF试验（一线舒尼替尼）和NIVOREN试验（纳武利尤单抗联合TKI治疗）作为验证队列。使用最大对数秩统计量确定最佳截断值。Cox回归模型分析了sMAdCAM-1与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关性。
研究结果
根据训练队列的OS，找到了第25个百分位数的最佳截断值。即使在调整IMDC风险组后，基线时较高的sMAdCAM-1水平也与PFS改善（HR 0.75，P=0.021）和OS改善（HR 0.59，P=0.004）相关。
从基线到C3随访，sMAdCAM-1水平升高的患者更有可能对治疗产生反应（OR 1.88，P<0.001）。sMAdCAM-1的预后价值在2个验证队列中得到证实。
此外，基于免疫治疗的方案与sMAdCAM-1升高相关（所有队列中P<0.001），而单独使用TKI会降低sMAdCAM-1（P<0.01）。
sMAdCAM-1与IMDC联合检测相比，18个月OS预测值更高（AUC：0.72 vs.0.68；P=0.01）。最后，粪便宏基因组学分析显示，低sMAdCAM-1水平与免疫抑制性肠道菌群相关，TKI可促进该菌群的形成，而ICI可抑制该菌群。
研究结论
基线时sMAdCAM-1水平较高或其在治疗首轮治疗中的升高与mRCC患者的预后改善相关。研究支持mRCC管理的范式转变，为开展以生物标志物为指导的临床试验，研究旨在增强标准ICI疗法疗效的针对菌群的干预措施铺平了道路。
06
CPS评分＞1，伊匹木单抗/纳武利尤单抗一线治疗晚期nccRCC的预后更优（2600MO）
研究背景
非透明细胞肾癌（nccRCC）是一类罕见且异质性较强的疾病，包含20多种组织学和分子学定义的疾病类型。迄今为止，TKI联合或不联合免疫检查点抑制剂被认为是此类疾病的标准治疗方案，但相关数据较少。这项研究分析了一项欧洲前瞻性随机临床试验的结果，该试验针对未经治疗的晚期nccRCC患者，比较了伊匹木单抗/纳武利尤单抗与标准治疗的疗效。
研究方法
将nccRCC患者按1:1的比例随机分配，接受纳武利尤单抗3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg静脉注射，每3周一次，共4次给药，之后每2周一次240 mg的固定剂量静脉注射，或每4周一次480 mg的固定剂量静脉注射，或由研究者选择标准治疗方案。根据IMDC风险评分，将患者分为乳头状nccRCC和非乳头状nccRCC。主要终点是12个月的OS率，次要终点是6个月和18个月的OS率、OS、PFS和ORR。
研究结果
共309例患者随机分配接受伊匹木单抗/纳武利尤单抗（17例）或标准治疗（124例）治疗。伊匹木单抗/纳武利尤单抗组的12个月OS率为78.3%（vs.标准治疗组为68.3%），显著优于标准治疗组（P=0.026）。伊匹木单抗/纳武利尤单抗组的中位OS为33.2个月（vs.标准治疗组25.2个月）。
不同亚组之间的CPS差异显著，并与疗效相关。在伊匹木单抗/纳武利尤单抗组中，CPS>1的患者ORR为43.3%，而CPS<1的患者ORR仅为22.2%。标准治疗组的CPS水平无差异，ORR分别为19.6%和19.1%。伊匹木单抗/纳武利尤单抗组中CPS>1的患者12个月OS率为83.5%（vs.标准治疗组57.6%），中位OS为40.8个月（vs.标准治疗组22.2个月）（P=0.008）。
此外，接受肾切除术的患者总体上中位总生存期更长，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组为38.5个月（vs.标准治疗组33.9个月）。在未接受肿瘤肾切除术的患者中，伊匹木单抗/纳武利尤单抗的获益同样明显，为26.3个月（vs.标准治疗组16.5个月）（P=0.065）。
研究结论
伊匹木单抗/纳武利尤单抗方案达到了主要终点（12个月总生存率）。CPS评分>1的患者预后优于CPS<1的患者和标准治疗组。对于未接受肾切除术的患者，伊匹木单抗/纳武利尤单抗的OS似乎比标准治疗更有效。
07
MET变异并不常见：乳头状肾细胞癌的基因组分析（2610MO）
研究背景
多项正在进行的研究正在评估MET抑制剂在乳头状肾细胞癌中的应用；例如，SAMETA试验专门入组MET变异患者（NCT05043090）。这项研究旨在表征MET阳性和MET阴性患者之间的人口统计学和基因组差异。
研究方法
395例同意参与研究的乳头状肾细胞癌病例，使用FDA批准的混合捕获系统（F1CDx）进行全面基因组分析（CGP），以识别所有类型的基因组变异。MSI状态、TMB、HRD标记（HRDsig）和基因组祖先均通过测序数据确定。PD-L1表达采用Dako 22C3 TPS评分系统进行免疫组化（IHC）评估。
研究结果
40例（10.1%）乳头状肾细胞癌病例携带致病性MET GA（MET+），其中15例为扩增（METamp），2例为重排（METre），24例（60%）为激活性短变异突变（METsv），均为错义突变。1例（2.5%）PRCC病例同时携带METamp和METsv。未观察到MET外显子14跳跃突变。
在23例进行胚系检测的MET+病例中，2例（8.7%）为胚系METsv基因组变异。MET+患者比MET-患者更年轻（平均年龄63岁vs 66岁；P<0.0001），非洲（AFR）裔频率更高（42.5%vs 20.8%；P=0.06），欧洲（EUR）裔频率更低（50%vs 70.1%；P=0.11）。
MSI-high（2.5%vs 0.6%）和TMB>10个突变/Mb（2.5%vs 1.4%）在两组中均同样罕见。低水平PD-L1表达（1-49%TPS）在MET-PRCC中高于MET+乳头状肾细胞癌（32.4%vs 15.4%；p=NS）。两组中HRDsig+状态均<1%。
尽管统计学上并不显著，但在MET+乳头状肾细胞癌中更常见的显著基因组变异包括ARID1A（12.5%vs 6.8%）、CDKN2A（37.5%vs 23.7%）、CDKN2B（32.5%vs 18.0%）、MTAP（17.5%vs 11.5%）和TERT（35.0%vs 20.0%）。在MET阴性的PRCC患者中，更常见的基因组变异包括NF2（10.1%vs 0.0%）、PBRM1（8.2%vs 2.5%）、SETD2（13.2%vs 7.5%）、TP53（6.8%vs 5.0%）和VHL（5.1%vs 0.0%）。
研究结论
在迄今为止最大的基因组注释PRCC患者队列中，MET变异的发生率低于既往报道。代表性不足的人群（例如非洲裔的患者）可能具有更高的MET变异率，但在PRCC试验中纳入的频率较低。
研究数据参考自ESMO 2025官网
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