循环肿瘤DNA（ctDNA）是循环游离DNA中来源于肿瘤的部分，通常在血清中测量，存在多种潜在来源，包括腹水、尿液、宫颈细胞学标本和脑脊液。ctDNA正被纳入多种癌症的常规临床实践，可提供基因组和预后信息（见图）^[1]。Dr.Karen Cadoo发表文章，论述了ctDNA在卵巢癌和子宫内膜癌中的作用。

 

Karen Cadoo

圣詹姆斯医院及圣三一圣詹姆斯癌症研究所的妇科肿瘤内科医师和癌症遗传学家

都柏林圣三一大学的临床副教授

 

文章要点

图.ctDNA在卵巢癌和子宫内膜癌中的潜在作用

 

 

关于ctDNA在妇科癌症中作用的数据较为有限，但正在不断发展。最近一项荟萃分析显示，ctDNA可检测或ctDNA水平高的卵巢癌患者，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更差，减瘤术后ctDNA水平高也与较差的PFS相关^[2]。利用ctDNA预测疾病复发的表现优于CA-125^[3]。一项小型回顾性研究发现，ctDNA与治疗初期的疾病负荷相关，并且未能充分抑制p53突变等位基因频率与较短的至疾病进展时间（TTP）相关^[4]。该研究针对独特的、肿瘤特异性突变开发了检测方法，这可能限制了该方法的普适性。另一项利用个性化肿瘤突变谱的小型研究发现，ctDNA识别复发疾病比CA-125和影像学检查早7个月^[5]。

 

尽管这些数据具有启发性，但临床应用需要更多或更佳的治疗选择来应对预后不良的疾病。MRC OV05/EORTC-55955研究显示，基于CA-125监测结果进行早期干预并未改善卵巢癌患者的结局^[6]。需要注意的一点是，MRC OV05/EORTC-55955研究的入组时间为1999-2005年，该试验并未考虑到现代影像学工具、现行的初次减瘤手术、二次减瘤的可能性以及全身性（包括维持）治疗的进步。尽管如此，要将ctDNA用于指导卵巢癌早期干预，仍需证明这种策略可改善治疗结局的有力数据。

 

 

ctDNA可能在识别治疗靶点方面具有效用；然而，在卵巢癌中，这主要限于BRCA1/2。仅对肿瘤组织进行测序可能会漏检约5%的同源重组缺陷（HRD）基因中的胚系致病性变异^[7]，还需要进行胚系基因测序（包括多重连接依赖性探针扩增）。重要的是，ctDNA和cfDNA或许能够确定治疗耐药性^[8]。识别原发或新出现的治疗耐药性可避免无效治疗的潜在毒性。研究显示，在cfDNA中识别出的BRCA1/2回复突变，可预测患者对PARP抑制剂治疗的原发/获得性耐药^[9]。多项正在进行的研究包含了ctDNA监测，我们热切期待证明ctDNA可评估新发治疗耐药性的更多数据。

 

 

遗憾的是，目前仍没有成功的卵巢癌筛查方法^[10]。卵巢癌实现早期诊断，可大幅提高治愈可能性。将cfDNA甲基化分析与CA-125相结合，检测II级和III级卵巢癌的灵敏度为94%，特异度为87%^[11]。尽管前景看好，但研究人员在英国家族性卵巢癌筛查研究的高风险队列中进行早期检测的成功率较低。样本量较小（29名患者和29名对照），特异度良好（100%），但灵敏度为33%。这项研究分析的是储存样本，技术问题可能影响了结果；在前瞻性研究中，上述方法的灵敏度可能会提高。

 

对接受妇科手术的BRCA1或2胚系致病性变异携带者（40名良性肿瘤患者，30名高级别浆液性卵巢癌患者）的宫颈液基细胞学标本（来自巴氏试验）和血液进行超深度测序发现，巴氏样本的p53突变发生率比血液中更高^[12]。与未患癌的病例相比，高级别浆液性卵巢癌病例中显示出更多的p53克隆扩增。这提示了一个可能性，即通过连续监测巴氏样本中的克隆进化，或可用于对卵巢癌高风险女性进行早期检测。需要对这些患者进行随访并进行更大规模的前瞻性研究。

 

 

 

基线时高水平的cfDNA和可检测到的ctDNA与子宫内膜癌的晚期别和较差结局相关^[13，14]。与卵巢癌中的数据类似，ctDNA有可能在症状出现或影像学发现之前确定疾病复发。一项采用商业化Guardant360进行ctDNA检测的的大型回顾性研究发现，92%的样本中至少存在1个体细胞改变^[15]。p53与其他基因变异（特别是PIK3CA突变和CCNE1扩增）同时存在与较差的总生存期相关。再次强调，ctDNA改进预后判断的临床应用价值，还需要研究数据证明根据ctDNA结果调整干预措施可以改善治疗结局。

 

 

利用ctDNA可确定治疗靶点。在绝大多数情况下，错配修复缺陷（dMMR）会导致微卫星高度不稳定性（MSI-H），这类肿瘤表型与对免疫治疗的反应相关^[16]。在一项关于使用免疫治疗的小型研究中，cfDNA能够用于确定肿瘤的MSI状态^[16]。对于大多数患者，可以从原发肿瘤样本中获得这一信息；然而，原发灶与转移灶的分子谱可能不同，我们可以利用ctDNA对复发/转移性子宫内膜癌进行分析，提供活检之外的另一种选择^[17]。

 

 

子宫内膜癌的筛查同样存在未满足的需求。鉴于全球发病率和死亡率的上升，ctDNA用于筛查既适用于有遗传性癌症风险的人群，也适用于一般人群。在子宫内膜癌患者的术前样本中，仅22%检测到cfDNA，这限制了其在早期癌症检测中的效用^[13]。然而，有可能在子宫内膜癌患者个体的子宫吸取物中识别出MSI-H，并60%的MSI-H病例的cfDNA中存在MSI信号^[18]。这对于林奇综合征患者进行连续的、微创的癌症筛查可能具有前景。另一项小型研究发现，巴氏标本来源的ctDNA检出率高于血浆，包括早期子宫内膜癌^[19]。在林奇综合征的主要亚型——子宫内膜样子宫内膜癌中，PTEN双等位基因缺失导致复杂不典型增生发生，随后PIK3CA的突变激活驱动其进展为子宫内膜癌[20]。与上述卵巢癌中的数据类似，在巴氏样本中监测这些分子谱的演变或可用于癌症早期检测。

 

 

ctDNA在卵巢癌和子宫内膜癌中具有很大的潜力。然而，在将其纳入常规临床诊疗之前，需要有力的前瞻性数据来确定其具有临床效用，可改善患者治疗结局。

 

参考文献

 

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5.Pereira E，Camacho-Vanegas O，Anand S，et al.Personalized circulating tumor DNA biomarkers dynamically predict treatment response and survival in gynecologic cancers.PLoS One.2015;10(12):e0145754.

 

6.Rustin GJ，van der Burg ME，Griffin CL，et al;MRC OV05;EORTC 55955 investigators.Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer(MRC OV05/EORTC 55955):a randomised trial.Lancet.2010;376(9747):1155-1163.

 

7.Terraf P，Pareja F，Brown DN，et al.Comprehensive assessment of germline pathogenic variant detection in tumor-only sequencing.Ann Oncol.2022;33(4):426-433.8.Christie EL，Fereday S，Doig K，Pattnaik S，Dawson SJ，Bowtell DDL.Reversion of BRCA1/2 germline mutations detected in circulating tumor DNA from patients with high-grade serous ovarian cancer.J Clin Oncol.2017;35(12):1274-1280.9.Lin KK，Harrell MI，Oza AM，et al.BRCA reversion mutations in circulating tumor DNA predict primary and acquired resistance to the PARP inhibitor rucaparib in high-grade ovarian carcinoma.Cancer Discov.2019;9(2):210-219.10.Menon U，Gentry-Maharaj A，Burnell M，et al.Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening(UKCTOCS):a randomised controlled trial.Lancet.2021;397(10290):2182-2193.11.Herzog C，Jones A，Evans I，et al.Plasma cell-free DNA methylation analysis for ovarian cancer detection:analysis of samples from a case-control study and an ovarian cancer screening trial.Int J Cancer.2024;154(4):679-691.12.Ghezelayagh TS，Kohrn BF，Fredrickson J，et al.TP53 somatic evolution in cervical liquid-based cytology and blood from individuals with and without ovarian cancer and BRCA1 or BRCA2 germline mutations.Oncogene.2024;43(31):2421-2430.13.Ashley CW，Selenica P，Patel J，et al.High-sensitivity mutation analysis of cell-free DNA for disease monitoring in endometrial cancer.Clin Cancer Res.2023;29(2):410-421.14.Casas-Arozamena C，Vilar A，Cueva J，et al.Role of cfDNA and ctDNA to improve the risk stratification and the disease follow-up in patients with endometrial cancer:towards the clinical application.J Exp Clin Cancer Res.2024;43(1):264.15.Soberanis Pina P，Clemens K，Bubie A，et al.Genomic landscape of ctDNA and real-world outcomes in advanced endometrial cancer.Clin Cancer Res.2024;30(24):5657-5665.16.Oaknin A，Pothuri B，Gilbert L，et al.Safety，efficacy，and biomarker analyses of dostarlimab in patients with endometrial cancer:interim results of the phase I GARNET study.Clin Cancer Res.2023;29(22):4564-4574.17.Ashley CW，Da Cruz Paula A，Kumar R，et al.Analysis of mutational signatures in primary and metastatic endometrial cancer reveals distinct patterns of DNA repair defects and shifts during tumor progression.Gynecol Oncol.2019;152(1):11-19.18.Casas-Arozamena C，Moiola CP，Vilar A，et al.Noninvasive detection of microsatellite instability in patients with endometrial cancer.Int J Cancer.2023;152(10):2206-2217.19.Latham A，Mueller JJ，Charalambous K，et al.Feasibility of Pap-derived ctDNA for detection of sporadic and Lynch-associated endometrial cancer.J Clin Oncol.2025;43:16s(suppl;abstr 10503).20.Joshi A，Miller C Jr，Baker SJ，Ellenson LH.Activated mutant p110αcauses endometrial carcinoma in the setting of biallelic Pten deletion.Am J Pathol.2015;185(4):1104-1113.